FTO介导的DSP m6A去甲基化促进生长激素分泌性垂体神经内分泌肿瘤的侵袭性亚型

背景：生长激素分泌性垂体神经内分泌肿瘤在病理上可分为致密颗粒型（DGGH）和稀疏颗粒型（SGGH）。SGGH更具侵袭性，预后较差。虽然表观遗传调控在肿瘤发生和发展中至关重要，但N6-甲基腺苷（m6A）在侵袭行为中的作用尚未阐明。方法：我们对8例DGGH和8例SGGH患者的肿瘤样本进行了m6A测序，并辅以一系列检测，包括ELISA、免疫组织化学、免疫印迹和免疫荧光、qPCR、MeRIP、RIP和RNA稳定性实验，旨在描绘m6A对肿瘤行为的影响。我们进一步利用细胞培养、类器官模型和动物研究评估了靶向药物的治疗潜力。结果：我们发现与DGGH相比，SGGH中m6A水平显著降低，且m6A去甲基化酶FTO在SGGH亚型中表达升高。一系列体内和体外实验表明，抑制肿瘤细胞中的FTO可显著降低缺氧耐受性，减弱生长激素分泌，并增强对奥曲肽的敏感性。机制上，FTO介导的m6A去甲基化通过m6A阅读器FMR1使桥粒斑蛋白（DSP） mRNA不稳定，导致桥粒完整性受损，增强肿瘤缺氧耐受性。靶向FTO-DSP-SSTR2轴可抑制生长激素分泌，从而使肿瘤对奥曲肽治疗敏感。结论：我们的研究揭示了FTO在侵袭性生长激素分泌性垂体神经内分泌肿瘤亚型中的关键作用，并提示FTO可能成为难治性/持续性SGGH的新治疗靶点。