FTO介导的DSP m6A去甲基化促进促生长激素分泌型垂体神经内分泌肿瘤的侵袭性亚型

背景：分泌生长激素的垂体神经内分泌肿瘤在病理上可分为密集颗粒型（DGGH）和稀疏颗粒型（SGGH）。SGGH更具侵袭性且预后较差。虽然表观遗传调控在肿瘤发生和进展中至关重要，但N6-甲基腺苷（m6A）在其侵袭行为中的作用尚未阐明。方法：我们对8例DGGH和8例SGGH患者的肿瘤样本进行了m6A测序，并结合了一系列实验，包括酶联免疫吸附测定、免疫组织化学、免疫印迹、免疫荧光、定量聚合酶链反应、MeRIP、RNA免疫沉淀和RNA稳定性实验，旨在阐明m6A对肿瘤行为的影响。我们进一步通过细胞培养、类器官模型和动物研究评估了靶向药物的治疗潜力。结果：我们发现与DGGH相比，SGGH中m6A水平显著降低，而m6A去甲基化酶脂肪量与肥胖相关蛋白（FTO）在SGGH亚型中表达升高。一系列体内外实验表明，抑制肿瘤细胞中的FTO能显著降低其耐缺氧能力、减弱生长激素分泌，并增强对奥曲肽的反应性。机制上，FTO介导的m6A去甲基化通过m6A阅读器FMR1介导，破坏了桥粒斑蛋白（DSP）mRNA的稳定性，导致桥粒完整性受损并增强了肿瘤的缺氧耐受性。靶向FTO-DSP-SSTR2轴抑制了生长激素分泌，从而使肿瘤对奥曲肽治疗更敏感。结论：我们的研究揭示了FTO在侵袭性分泌生长激素的垂体神经内分泌肿瘤亚型中的关键作用，并表明FTO可能成为难治性/持续性SGGH的新治疗靶点。