星形胶质细胞来源的红细胞生成素的持续表达在低温条件下减轻神经元损伤

背景：缺氧缺血性脑病（HIE）具有高发病率，并导致严重的神经功能缺损，包括脑性瘫痪。治疗性低温（TH）已被证明可降低HIE婴儿的死亡率并提供神经保护。然而，接受TH治疗的HIE婴儿的死亡和残疾率仍然很高。尽管TH神经保护作用的细胞机制尚不清楚，但已知星形胶质细胞的红细胞生成素（EPO）是缺氧条件下神经保护的关键介质。在本研究中，我们研究了低温对星形胶质细胞EPO表达的影响，并确定低温是否通过EPO信号传导减轻神经元损伤。方法：大鼠大脑皮层来源的星形胶质细胞在氧糖剥夺（OGD）条件下培养。评估了EPO和缺氧诱导因子（HIF）（EPO的转录因子）的表达。OGD后，星形胶质细胞在常温（37°C）或低温（33.5°C）条件下培养，然后评估EPO和HIF的表达。OGD后，将大鼠皮层神经元在来自低温组的星形胶质细胞条件培养基（ACM）中培养，并评估神经元凋亡。结果：OGD诱导EPO mRNA和蛋白表达，但水平低于单纯缺氧。单纯缺氧和OGD条件下HIF-1α和HIF-2α蛋白表达均增加，但OGD条件下HIF-2α蛋白表达增加少于单纯缺氧。OGD后低温条件下EPO基因和蛋白表达显著升高。此外，低温条件下HIF-1α和HIF-2α蛋白表达增强。在OGD后低温星形胶质细胞来源的ACM存在下，cleaved caspase 3和TdT介导的dUTP缺口末端标记阳性凋亡神经元的数量低于OGD后常温星形胶质细胞来源的ACM。使用抗EPO中和抗体阻断EPO信号传导减弱了OGD后低温星形胶质细胞来源的ACM的抗凋亡作用。结论：OGD后低温稳定了星形胶质细胞中的HIF-EPO信号传导，上调的EPO表达可抑制神经元凋亡。研究低温条件下星形胶质细胞EPO的神经保护作用可能有助于开发基于神经保护的HIE新疗法。