小鼠中营养信号向mTORC1的轻度增强导致实质损伤、骨髓炎症和寿命缩短

雷帕霉素机制性靶点复合物1（mTORC1）通过响应生长因子信号及由Rag GTPases介导的营养充足信号，调控细胞的合成代谢。抑制mTOR可稳定延长真核生物的寿命。本文报道，内源性表达RagC活性突变变体的小鼠表现出多种实质组织损伤特征，包括衰老、炎症分子表达、伴随显著炎性衰老特征的中性粒细胞炎症增强，以及寿命缩短约30%。通过骨髓移植实验，我们发现髓系细胞被功能异常的RagC突变实质组织发出的信号异常激活，导致中性粒细胞外渗并引发额外的炎症损伤。对老年RagC突变小鼠进行髓系炎症的治疗性抑制，可减轻实质组织损伤并延长生存期。综上，我们的研究将轻度增强的营养信号与哺乳动物有限寿命联系起来，并证实了实质组织损伤与髓系炎症共同作用的两阶段过程，这一过程促使器官随时间推移发生进行性退化，从而限制寿命。