剂量递增阶段（Part 1A）
评估PF-07248144单药治疗的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）和推荐扩展剂量（RDE）。
患者接受PF-07248144单药每日一次，剂量水平为1mg、2mg、5mg、8mg、15mg，共29例患者。
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赖氨酸乙酰转移酶KAT6抑制在ER+HER2-转移性乳腺癌中的应用：一项1期试验
Inhibition of lysine acetyltransferase KAT6 in ER+HER2- metastatic breast cancer: a phase 1 trial
实验完整度
中该研究为1期临床试验，包含剂量递增和扩展阶段，评估了安全性、PK、药效学、疗效和生物标志物，但未进行随机对照，且为单臂设计，因此实验完整度评为中。
主要模型
ER+HER2−转移性乳腺癌患者（重度预处理） 晚期实体瘤患者（包括CRPC和NSCLC）用于剂量递增
重点核对
推荐扩展剂量（RDE）为5mg每日一次 PF-07248144单药及联合氟维司群500mg给药方案 H3K23Ac药效学标志物在PBMC和肿瘤中的降低 ctDNA和ESR1突变负荷变化
摘要
抑制组蛋白赖氨酸乙酰转移酶（KATs）KAT6A和KAT6B已在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌临床前模型中显示出抗肿瘤活性。PF-07248144是KAT6A和KAT6B的选择性催化抑制剂。在本研究中，我们报告了PF-07248144单药治疗以及联合氟维司群治疗重度预处理的ER+人表皮生长因子受体阴性（HER2−）转移性乳腺癌（mBC）的首个人体1期剂量递增和剂量扩展研究（n=107）的安全性、药代动力学（PK）、药效学、疗效和生物标志物结果。评估PF-07248144单药及联合氟维司群的安全性和耐受性并确定推荐扩展剂量的主要目标已达到。次要终点包括PK特征描述和抗肿瘤活性评估，包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。常见的治疗相关不良事件（任何级别；3-4级）包括味觉障碍（83.2%，0%）、中性粒细胞减少症（59.8%，35.5%）和贫血（48.6%，13.1%）。暴露量大致与剂量成比例。单药治疗观察到抗肿瘤活性。对于PF-07248144–氟维司群联合治疗（n=43），ORR（95%置信区间（CI））为30.2%（95% CI=17.2–46.1%），中位PFS为10.7（5.3–不可评估）个月。PF-07248144在重度预处理的ER+HER2− mBC中表现出可耐受的安全性和持久的抗肿瘤活性。这些发现确立了KAT6A和KAT6B作为可成药的癌症靶点，提供了临床概念验证，并揭示了治疗mBC的潜在途径。临床试验注册：NCT04606446。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 评估KAT6A/B选择性催化抑制剂PF-07248144单药治疗及联合氟维司群治疗重度预处理的ER+HER2−转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效学、抗肿瘤活性和生物标志物。
- 核心机制
- PF-07248144通过抑制KAT6A和KAT6B的催化活性，减少H3K23乙酰化水平，从而发挥抗肿瘤作用。
- 主要证据
- 1期研究中，PF-07248144联合氟维司群治疗组（n=43）的ORR为30.2%，中位PFS为10.7个月；单药治疗组（n=35）的ORR为11.4%，中位PFS为3.3个月；药效学分析显示PBMC和肿瘤中H3K23Ac水平显著降低。
- 研究意义
- 这些发现确立了KAT6A和KAT6B作为可成药的癌症靶点，为治疗ER+HER2−转移性乳腺癌提供了临床概念验证，并可能开辟治疗实体瘤的新途径。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
剂量扩展阶段（Part 2A单药）
在推荐剂量下进一步评估PF-07248144单药治疗ER+HER2− mBC患者的抗肿瘤活性和安全性。
35例ER+HER2− mBC患者接受PF-07248144 5mg每日一次单药治疗。
联合治疗剂量递增（Part 1B）
评估PF-07248144联合氟维司群的安全性和耐受性，确定联合治疗的RDE。
9例ER+HER2− mBC患者接受PF-07248144（1-5mg每日一次）联合氟维司群500mg肌肉注射。
联合治疗剂量扩展（Part 2B）
在RDE下评估PF-07248144联合氟维司群治疗ER+HER2− mBC患者的抗肿瘤活性和安全性。
43例ER+HER2− mBC患者接受PF-07248144 5mg每日一次联合氟维司群500mg肌肉注射。
药效学评估
评估PF-07248144对KAT6靶点抑制的药效学标志物H3K23Ac的影响。
收集PBMC和肿瘤配对活检样本，通过MSD和IHC检测H3K23Ac水平变化。
生物标志物分析
探索ctDNA和ESR1突变变化与疗效的关系。
收集血浆样本，使用Guardant360检测ctDNA和基因突变，评估治疗前后变化。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
药代动力学分析
生物标志物分析
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 药效学分析 | 抗组蛋白H3抗体 | Active Motif | 39763 |
| 抗乙酰化组蛋白H3 (Lys23)抗体 | Millipore Sigma | 07-355 | |
| 抗组蛋白H3抗体 | Abcam | 1791 | |
| 抗乙酰化组蛋白H3 (Lys23) (克隆D6Y7M)抗体 | Cell Signaling Technology | 14932 | |
| 生物标志物分析 | Guardant360检测 | Guardant Health Inc. | -- |
| 数据分析 | SAS软件 | SAS Institute | -- |
| R软件 | R Foundation | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 患者选择 | 患者年龄≥18岁，ECOG PS 0-1，ER+HER2− mBC，既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗。 阅读提示：Methods: Patients |
| 给药方案 | PF-07248144口服每日一次，推荐剂量5mg；联合氟维司群500mg肌肉注射，28天为1周期。 阅读提示：Methods: Study design |
| 药效学评估 | PBMC和肿瘤样本中H3K23Ac水平变化。 阅读提示：Methods: Objectives and assessments |
| 疗效评估 | 采用RECIST v1.1评估肿瘤反应，每8周±7天进行影像学检查。 阅读提示：Methods: Objectives and assessments |
| 统计分析 | 使用Clopper-Pearson方法计算95% CI，Kaplan-Meier方法分析PFS和DOR，布鲁克梅耶-克劳利方法计算中位PFS和DOR的95% CI。 阅读提示：Methods: Statistical analyses |