MondoA与AKI及AKI向CKD的转化

关键点：MondoA在CKD患者肾小管中的表达降低。近端小管中MondoA的基因敲除通过增加Rubicon的表达抑制自噬并增加对AKI的易感性。缺血再灌注后恢复期MondoA敲除通过下调转录因子EB-过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α轴加重肾损伤。背景：老年人和CKD患者发生AKI的风险较高。转录因子MondoA在老年人或AKI患者的肾脏中表达下调；然而，其在AKI发展和AKI向CKD转化中的作用仍不清楚。方法：我们研究了人肾活检样本、缺血再灌注损伤（IRI）小鼠肾脏和培养的肾近端小管上皮细胞在低氧/复氧条件下的MondoA表达。使用近端小管特异性MondoA敲除小鼠和MondoA缺陷的肾近端小管上皮细胞评估了MondoA在IRI后初始期和恢复期的作用。此外，我们探讨了Rubicon和转录因子EB（TFEB）的参与，两者均为MondoA的下游因子。结果：CKD患者肾小管中MONDOA表达降低。在小鼠肾脏中，缺血时MondoA表达降低，而再灌注时表达增加。近端小管上皮细胞中MondoA的基因敲除通过增加Rubicon的表达抑制自噬并增加对AKI的易感性。在MondoA缺陷的IRI肾脏中敲除Rubicon激活了自噬并保护了线粒体功能。缺血再灌注后恢复期MondoA敲除通过下调TFEB-PGC1α轴加重肾损伤。药理学上调TFEB有助于维持线粒体生物发生并增加PGC1α的转录。结论：我们的研究结果表明，MondoA通过维持自噬并随后支持线粒体功能来防止AKI向CKD的进展，从而保护免受AKI的易感性。