JUN 介导衰老相关的分泌表型和免疫细胞募集以阻止前列腺癌进展

背景：前列腺癌通过前列腺上皮的恶性转化以逐步、突变驱动的方式发展。尽管激活蛋白-1 转录因子如 JUN 已被认为是潜在的致癌驱动因素，但促进前列腺癌进展的分子程序尚未完全了解。方法：我们分析了不同分期临床前列腺癌样本中 JUN 的表达，并在 Pten 缺陷小鼠模型中研究了其功能作用。我们进行了组织病理学检查、转录组学分析，并探索了肿瘤微环境中的衰老相关分泌表型。结果：JUN 水平升高是早期前列腺癌的特征，并预示人类和小鼠样本的生存期改善。对 Pten 缺陷前列腺的免疫表型分析显示，肿瘤浸润白细胞大量积累，特别是先天免疫细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，以及 STAT3 激活和 IL-1β 产生水平升高。在 Pten 缺陷背景下，Jun 缺失阻止了免疫细胞吸引，并伴随活性 STAT3 和 IL-1β 的显著减少以及前列腺肿瘤生长的加速。前列腺上皮细胞的比较转录组谱分析揭示了衰老相关基因特征，促炎过程涉及免疫细胞吸引，以及趋化因子如 IL-1β、TNF-α、CCL3 和 CCL8 在 Pten 缺陷前列腺中的上调。引人注目的是，JUN 缺失逆转了衰老相关的分泌表型和衰老相关的免疫细胞浸润，但对细胞周期停滞没有影响。因此，在 Pten 缺陷前列腺中，JUN 缺失干扰了衰老相关的免疫清除并加速了肿瘤生长。结论：我们的结果表明，JUN 作为肿瘤抑制因子，通过转录调控衰老和炎症相关基因来减缓前列腺癌的进展。这项研究为新的治疗策略开辟了途径，这些策略可能阻碍疾病进展并改善患者预后。