内源性逆转录元件在人体组织中的广泛及组织特异性表达

背景：内源性逆转录元件（EREs）约占人类基因组的42%，并与自身免疫性疾病和癌症等常见人类疾病相关。主流观点认为EREs在胚胎干细胞（ESCs）和生殖细胞中表达，但在分化的体细胞中受到抑制。尽管有证据表明某些EREs在特定情境下可在RNA和蛋白质水平表达，但对其在人体组织中表达的系统性评估仍然缺乏。方法：利用RNA测序数据，我们分析了32种人体组织和细胞类型（包括髓质胸腺上皮细胞，mTECs）中ERE的表达情况。通过计算组织特异性指数，识别了组织限制性ERE家族。我们还分析了野生型和自身免疫调节因子（AIRE）缺陷小鼠中mTECs的转录组。最后，我们开发了一种结合RNA测序和质谱（MS）的蛋白质组学工作流程，以评估来自16个个体的B淋巴母细胞系（B-LCLs）中ERE是否可能被翻译并产生MHC I相关肽（MAPs）。结果：我们发现所有人体组织均表达EREs，但不同组织间ERE表达的广度和强度存在显著异质性。ERE表达在两种MHC I缺陷组织（ESCs和睾丸）及一种表达MHC I的组织（mTECs）中尤为显著。在突变小鼠中，我们发现mTECs中ERE的异常表达不依赖于AIRE。质谱分析在B-LCLs中鉴定出103种非冗余的ERE来源MAPs（ereMAPs）。这些ereMAPs主要源自内含子ERE的有义翻译。值得注意的是，对其氨基酸组成的详细分析显示，ERE来源的MAPs与病毒来源的MAPs具有同源性。结论：本研究表明，ERE在体细胞组织中的表达比预期更为广泛且具有异质性。mTECs中ERE的高表达和多样性及其产生MAPs的能力提示，ERE可能在自身耐受建立中发挥重要作用。ERE来源MAPs的类病毒特性表明，未在mTECs中表达的ERE可能具有高度免疫原性。