Filamin C减少导致蛋白质稳态改变、心肌病和心律失常

背景：许多与心肌病相关的FLNC致病性变异为杂合截短变异，且FLNC致病性变异与心律失常相关。肌丝蛋白病的触发因素尚未完全明了。方法与结果：我们描述了一个携带FLNC双等位基因致病性变异p.Arg650X和c.970-4A>G的个体，表现为围产期心肌病和室性心律失常。我们还描述了携带FLNC变异（包括Val2715fs87X、Glu2458Serfs71X、Phe106Leu和c.970-4A>G）的先证者的临床表现，包括肥厚型和扩张型心肌病、心房颤动和室性心动过速。诱导多能干细胞来源的心肌细胞（iPSC-CMs）被生成。FLNC截短变异Arg650X/c.970-4A>G显示filamin C蛋白显著减少，与双等位基因功能缺失突变一致。为评估filamin C缺失，使用基因编辑在健康对照iPSC系中生成肌动蛋白结合域的同源性FLNC破坏。由于filamin C与蛋白质质量控制相关，我们评估了iPSC-CMs在响应蛋白酶体抑制剂硼替佐米时对filamin C的需求。低剂量硼替佐米处理后，FLNC-null iPSC-CMs显示出伴侣蛋白BAG3、HSP70（热休克蛋白70）和HSPB8（小热休克蛋白B8）以及自噬标志物LC3I/II的增加。FLNC-null iPSC-CMs的细胞外场电位延长，且在低剂量硼替佐米存在下进一步延长。FLNC-null工程心脏组织在低剂量硼替佐米处理后功能受损。结论：FLNC致病性变异与心律失常易感性相关，可在iPSC-CMs中建模。Filamin C减少延长了场电位（动作电位的替代指标），并且与硼替佐米诱导的蛋白酶体抑制一起，减少的filamin C导致更大的心律失常潜力和功能受损。关键词：心律失常，自噬，BAG3，filamin C，蛋白质稳态。