上调羧肽酶E表达的Agomirs挽救阿尔茨海默病中的海马神经发生和记忆缺陷

背景：成体神经发生发生于脑室下区（SVZ）和海马齿状回的颗粒下层。这两个神经生发龛中的神经干细胞对不同的生理和病理刺激反应不同。近期我们发现，羧肽酶E（CPE）随年龄增长而减少会损害脑源性神经营养因子（BDNF）的成熟和SVZ中的神经发生。然而，这些事件是否发生在海马，以及CPE在阿尔茨海默病（AD）背景下对成体海马神经发生的作用仍不清楚。方法：进行体内筛选以寻找能够上调CPE表达并促进两个神经生发龛神经发生的miRNA模拟物。其中，两种agomirs被进一步评估其对AD背景下海马神经发生的影响。我们还通过直接脑室内注射或非侵入性鼻内滴注，探索了这两种agomirs能否改善小鼠的行为症状和AD病理。结果：恢复海马中的CPE表达改善了BDNF成熟并促进了成体海马神经发生。通过筛选靶向Cpe基因5'UTR的miRNA模拟物，我们开发了两种能够上调CPE表达的agomirs。这两种agomirs显著挽救了成体神经发生和认知，并在APP/PS1小鼠中显示出多种对抗AD相关病理的有益效果。值得注意的是，通过鼻内递送这些agomirs的非侵入性方法改善了APP/PS1小鼠的行为和神经认知功能。结论：CPE可能通过CPE–BDNF–TrkB信号通路调节成体海马神经发生。本研究支持开发靶向CPE的miRNA agomirs作为生物药物以对抗人类大脑中与衰老和疾病相关的神经衰退的前景。