编码透明质酸酶的溶瘤痘苗病毒重塑细胞外基质以增强癌症化疗和免疫治疗

背景：肿瘤微环境（TME）中过多的细胞外基质（ECM），如透明质酸（HA），常常损害抗肿瘤药物在肿瘤内的扩散。溶瘤病毒（OVs）正在被广泛研究用于癌症治疗，无论是单独使用还是与化疗和免疫治疗联合使用。在这里，我们设计了一种新型重组痘苗病毒，编码可溶性透明质酸酶Hyal1（OVV-Hyal1）以降解HA，并研究了其与化疗药物、多肽、免疫细胞和抗体联合使用的抗肿瘤效果。方法：我们构建了编码透明质酸酶的重组溶瘤痘苗病毒，并研究了其在重塑TME的ECM、体外以及在几种鼠类实体瘤中的抗肿瘤功效，无论是单独使用，还是与化疗药物（包括阿霉素和吉西他滨）、多肽利拉鲁肽、免疫治疗药物（如PD-L1/PD-1阻断、CD47抗体）以及CAR-T细胞联合使用。结果：与对照OVV相比，瘤内注射OVV-Hyal1在一系列小鼠皮下肿瘤模型中显示出优异的抗肿瘤功效。此外，OVV-Hyal1降解HA导致化疗药物在肿瘤内扩散增加，T细胞、NK细胞、巨噬细胞浸润增加，以及CD8+ T细胞活化。当OVV-Hyal1与某些抗肿瘤治疗药物（例如阿霉素、吉西他滨、利拉鲁肽、抗PD-1、抗CD47阻断或CAR-T细胞）联合使用时，获得了更显著的治疗结果。结论：OVV-Hyal1有效降解HA以重塑TME，从而克服了当前癌症治疗中的一些主要障碍，如溶瘤病毒传播受限、化疗药物、多肽、抗体扩散不利，以及效应免疫细胞浸润不足。OVV-Hyal1有望改善当前癌症治疗药物的抗肿瘤效果。