重新利用钙敏感受体激活剂西那卡塞治疗常染色体显性多囊肾病

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的特征是进行性囊肿形成与扩大，最终导致肾功能衰竭。托伐普坦是目前唯一获FDA批准用于治疗ADPKD的药物，但其可能引发包括肝毒性在内的严重不良反应。临床上仍迫切需要安全有效的ADPKD治疗方案。细胞外钙离子感知受体（CaSR）是上皮细胞离子转运的调节因子。FDA批准的CaSR激活剂西那卡塞可通过激活水解cAMP的磷酸二酯酶（PDE），降低多种上皮细胞中cAMP诱导的Cl-分泌及液体分泌。鉴于cAMP水平升高（通过促进Cl-分泌和液体分泌）是ADPKD进展中促进细胞增殖、囊肿形成与扩大的关键机制，本研究在西那卡塞对ADPKD细胞及动物模型的疗效进行了验证。在MDCK细胞中，西那卡塞处理使毛喉素和CFTRinh-172分别诱导的短路电流（Isc）变化降低约70%，表明其能有效抑制cAMP诱导的Cl-分泌及CFTR活性。该药物可抑制MDCK细胞中毛喉素诱导的cAMP升高达60%，且此效应可被PDE抑制剂IBMX完全逆转。在经毛喉素处理的MDCK细胞中，西那卡塞以浓度依赖方式将细胞增殖、囊肿形成及囊肿扩大抑制达50%，且不影响细胞活力。在ADPKD小鼠模型（Pkd1flox/flox;Ksp-Cre）中，西那卡塞治疗（20 mg/kg/天，皮下注射，持续7天）使肾脏囊肿指数降低20%。最后，西那卡塞处理使人源ADPKD细胞的囊肿扩大和细胞增殖减少60%。基于本研究证实的疗效及包括大量上市后数据在内的良好安全性，西那卡塞可作为新型ADPKD治疗药物进行重新定位。