Adjudin改善β细胞成熟、肝脏葡萄糖摄取和葡萄糖稳态

目的/假说：恢复功能性β细胞团是未来糖尿病治疗的有前景的方法。本研究旨在探讨adjudin（一种在斑马鱼β细胞筛选中鉴定出的小分子）对小鼠和人球体模型中胰腺β细胞和糖尿病状态的影响。方法：在斑马鱼中，通过生物发光和定量实时PCR（qPCR）检查胰岛素表达，通过直接测量和荧光葡萄糖类似物的分布检查葡萄糖水平，并通过体内活体成像分析β细胞中的钙活性。体外培养野生型出生后第0天（P0）和3月龄（成年）小鼠以及成年db/db小鼠（即BKS(D)-Leprdb/JOrlRj）的胰岛，并通过qPCR、葡萄糖刺激的胰岛素分泌和全组织染色进行分析。对P0和db/db小鼠的胰岛进行RNA-seq。对于体内评估，用adjudin处理db/db小鼠，并分析代谢变量和胰岛细胞。在原代人肝细胞球体中检测葡萄糖消耗。结果：在斑马鱼中，adjudin处理增加了β细胞中胰岛素表达和对葡萄糖的钙反应，并在β细胞消融后降低葡萄糖水平。Adjudin通过降低基础胰岛素分泌，改善了体外培养的新生小鼠胰岛的β细胞功能，减少β细胞增殖和葡萄糖反应性胰岛素分泌。P0胰岛的RNA-seq表明，adjudin处理导致葡萄糖代谢和线粒体功能增加，以及参与胰岛素分泌的下游信号通路增强。在体外培养的db/db小鼠胰岛中，adjudin处理加强了β细胞特性和胰岛素分泌。db/db胰岛的RNA-seq显示，adjudin上调了与胰岛素分泌、膜离子通道活性和胞吐相关的基因。此外，adjudin以不依赖胰岛素的方式促进斑马鱼肝脏中的葡萄糖摄取，并类似地促进胰岛素抵抗的原代人肝细胞球体中的葡萄糖消耗。使用db/db小鼠的体内研究显示，adjudin处理后非空腹血糖降低、葡萄糖耐量改善和β细胞特性增强。结论/解释：Adjudin促进了未成熟胰岛的功能成熟，改善了功能异常的胰岛功能，刺激了肝脏葡萄糖摄取，并改善了db/db小鼠的葡萄糖稳态。因此，多功能药物adjudin（先前在各种情况下已被研究）在糖尿病状态的管理中也显示出前景。数据可用性：本研究的原始和处理后的RNA-seq数据已存放在基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus）中，登录号为GSE235398（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE235398）。