Adjudin改善β细胞成熟、肝葡萄糖摄取和葡萄糖稳态

目的/假设：恢复功能性β细胞质量是未来糖尿病治疗的一种有前景的方法。本研究旨在探讨adjudin（一种在斑马鱼β细胞筛选中鉴定出的小分子）对小鼠和人类球状体模型中胰腺β细胞及糖尿病状态的影响。方法：在斑马鱼中，通过生物发光和实时定量PCR（qPCR）检测胰岛素表达，通过直接测量和荧光葡萄糖类似物分布检测葡萄糖水平，并通过活体成像分析β细胞钙活性。对野生型出生后第0天（P0）和3月龄（成年）小鼠以及成年db/db小鼠（即BKS(D)-Leprdb/JOrlRj）的胰岛进行体外培养，通过qPCR、葡萄糖刺激胰岛素分泌和整体染色进行分析。对P0和db/db小鼠胰岛进行RNA-seq分析。在体内评估中，db/db小鼠接受adjudin治疗后进行代谢变量和胰岛细胞分析。在原代人类肝细胞球状体中检测葡萄糖消耗。结果：在斑马鱼中，adjudin处理增加了β细胞中胰岛素表达和对葡萄糖的钙响应，并在β细胞消融后降低了葡萄糖水平。在体外培养的新生小鼠胰岛中，adjudin通过降低基础胰岛素分泌改善了β细胞功能、减少了β细胞增殖并增强了葡萄糖响应性胰岛素分泌。P0胰岛的RNA-seq表明adjudin处理增强了葡萄糖代谢和线粒体功能，以及与胰岛素分泌相关的下游信号通路。在体外培养的db/db小鼠胰岛中，adjudin处理增强了β细胞特性和胰岛素分泌。db/db胰岛的RNA-seq显示adjudin上调了与胰岛素分泌、膜离子通道活性和胞吐作用相关的基因。此外，adjudin以胰岛素非依赖性方式促进了斑马鱼肝脏中的葡萄糖摄取，并在存在胰岛素抵抗的原代人类肝细胞球状体中同样促进了葡萄糖消耗。使用db/db小鼠的体内研究显示，adjudin处理后非空腹血糖降低、葡萄糖耐量改善且β细胞特性增强。结论/解释：Adjudin促进了未成熟胰岛的功能成熟，改善了功能障碍胰岛的功能，刺激了肝脏中的葡萄糖摄取，并改善了db/db小鼠的葡萄糖稳态。因此，先前在多种背景和条件下研究的多功能药物adjudin，在糖尿病状态管理中也显示出潜力。数据可用性：本研究的原始和处理后的RNA-seq数据已存入Gene Expression Omnibus，登录号为GSE235398（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE235398）。