钙敏感受体激动剂西那卡塞用于治疗环核苷酸介导的分泌性腹泻

环核苷酸在肠上皮细胞中的升高是导致分泌性腹泻（如霍乱）中肠道液体丢失的关键病理机制。目前分泌性腹泻的治疗主要为支持性疗法，口服补液盐是霍乱治疗的主要手段。对于安全、简单且有效的腹泻治疗方法仍存在未满足的需求。通过促进cAMP水解，细胞外钙敏感受体（CaSR）是肠道液体转运的调节因子。我们研究了美国食品药品监督管理局批准的CaSR激动剂西那卡塞的抗腹泻机制，并在临床相关的人源细胞、小鼠及肠道类器官分泌性腹泻模型中测试了其疗效。通过使用选择性抑制剂，我们发现cAMP激动剂诱导的人肠道T84细胞分泌性短路电流（Isc）是由顶膜囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）和Clc-2氯离子通道以及基底膜钾离子通道共同介导的。30 μM西那卡塞预处理可使福司柯林和霍乱毒素诱导的分泌性Isc的三个组分均被抑制约75%。在小鼠空肠黏膜中，西那卡塞在野生型小鼠中抑制福司柯林诱导的分泌性Isc约60%，而在肠上皮特异性Casr基因敲除小鼠（Casr-flox; Vil1-cre）中无抗分泌作用。在口服霍乱毒素诱导的乳鼠霍乱模型中，单次口服西那卡塞（30 mg/kg）在20小时内使肠道液体积累减少约55%。最后，西那卡塞在人结肠和回肠类器官中抑制福司柯林诱导的分泌性Isc约75%。我们的研究结果表明，CaSR激动剂西那卡塞在不同的人源细胞、类器官和小鼠分泌性腹泻模型中均具有抗腹泻效果。考虑到其优良的临床安全性，西那卡塞可被重新用作治疗环核苷酸介导的分泌性腹泻（包括霍乱）的药物。