阿尔茨海默病小鼠中淀粉样蛋白-β (Aβ) 免疫治疗诱发的微出血与血管周围巨噬细胞激活和外周单核细胞募集相关

背景：在最近的几项抗淀粉样蛋白-β (Aβ) 免疫治疗试验中，淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）已被确定为最常见的严重不良事件，其源于脑血管的病理性改变。然而，淀粉样蛋白免疫治疗如何增强脑淀粉样血管病（CAA）介导的血管通透性改变和微出血的确切细胞和分子机制目前尚不清楚。有趣的是，脑血管周围巨噬细胞已被认为可调节CAA沉积和脑血管功能，但仍需进一步研究以了解血管周围巨噬细胞如何在增强与淀粉样蛋白免疫治疗相关的CAA相关血管通透性和微出血中发挥作用。方法：在本研究中，我们使用组织学和基因表达分析，在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型和原代培养系统中，检测了淀粉样蛋白靶向抗体诱导的免疫反应和CAA诱导的微出血。结果：在本研究中，我们证明抗Aβ（3D6）免疫治疗导致抗体免疫复合物与血管淀粉样蛋白沉积物形成，并诱导CD169+血管周围巨噬细胞的激活。我们表明，通过抗体介导的Fc受体信号激活的巨噬细胞，在体外具有增加的炎症信号和细胞外基质重塑基因（如Timp1和MMP9）的表达，并在体内证实了这些关键发现。最后，我们证明血浆蛋白的血管通透性增强和炎症性单核细胞在血管淀粉样蛋白沉积物周围募集，这与脑微出血中的含铁血黄素沉积相关，表明激活的血管周围巨噬细胞在Aβ免疫治疗反应中的多维作用。结论：总之，我们的研究建立了Aβ抗体在CAA沉积物处的结合、血管周围巨噬细胞的激活以及参与血管通透性的基因上调之间的联系。然而，这种现象对微出血易感性的影响仍有待充分阐明。需要进一步研究以确定CD169+血管周围巨噬细胞在增强CAA介导的血管通透性、血浆蛋白外渗和与微出血相关的免疫细胞浸润中的确切作用。