帕金森病发病机制与诊断中携带α-突触核蛋白的星形胶质细胞来源的细胞外囊泡

背景：α-突触核蛋白（α-syn）的积累是帕金森病（PD）发生与进展的关键环节，不仅存在于神经元中，也见于包括星形胶质细胞在内的神经胶质细胞。调控星形胶质细胞内α-syn水平及其聚集的机制尚不明确。近期研究表明，部分α-syn的扩散通过细胞外囊泡（EVs）进行，但这一过程是否涉及PD中的星形胶质细胞仍属未知。然而，已知中枢神经系统来源的EVs存在于血液中，并已被广泛探索作为PD及其他神经退行性疾病的生物标志物。方法：用A53T α-syn质粒转染原代星形胶质细胞或使其暴露于α-syn聚集体。通过纳米颗粒追踪分析与免疫荧光评估星形胶质细胞来源的EVs（AEVs）水平。采用组织蛋白酶活性测定、Lamp1与Lamp2水平的免疫荧光及LysoTracker Red染色评估溶酶体功能。优化Apogee检测方法，在106例PD、47例多系统萎缩（MSA）及103例健康对照（HC）的临床队列中检测GLT-1阳性AEVs，以评估血浆AEVs作为生物标志物区分PD与其他帕金森综合征的潜力。结果：在存在α-syn沉积的原代星形胶质细胞中，AEVs数量显著增加。AEVs增多的机制部分归因于溶酶体功能障碍。PD患者携带α-syn的AEVs数量显著高于HC和MSA患者。结合AEVs与总α-syn及聚集态α-syn的整合模型在区分PD与HC时表现出高效的诊断效能（AUC=0.915），在区分PD与MSA时AUC达0.877。结论：病理性α-syn沉积可能通过α-syn诱导的溶酶体功能障碍增加星形胶质细胞的EVs分泌。外周血中含α-syn的AEVs或可作为PD临床诊断及鉴别诊断的有效生物标志物。