载有α-突触核蛋白的星形胶质细胞来源的细胞外囊泡在帕金森病发病机制和诊断中的作用

α-突触核蛋白（α-syn）的积累是帕金森病（PD）发生发展的关键步骤，不仅见于神经元，也见于包括星形胶质细胞在内的胶质细胞。调节星形胶质细胞α-syn水平和聚集的机制仍不清楚。最近的研究表明，部分α-syn的传播通过细胞外囊泡（EVs）发生，但尚不清楚这一过程是否参与PD中的星形胶质细胞。然而，已知来源于中枢神经系统的EVs存在于血液中，并被广泛探索作为PD和其他神经退行性疾病的生物标志物。方法：将原代星形胶质细胞转染A53T α-syn质粒或暴露于α-syn聚集体。通过纳米颗粒跟踪分析和免疫荧光评估星形胶质细胞来源的EVs（AEVs）的水平。通过组织蛋白酶活性测定、免疫荧光检测Lamp1和Lamp2水平以及LysoTracker Red染色评估溶酶体功能。优化Apogee检测方法，在106例PD、47例多系统萎缩（MSA）和103例健康对照（HC）的临床队列中测量GLT-1+ AEVs，以测试血浆AEVs作为生物标志物区分PD与其他形式帕金森综合征的潜力。结果：在α-syn沉积的原代星形胶质细胞中，AEVs的数量显著增加。AEVs增加的机制部分归因于溶酶体功能障碍。PD患者中携带α-syn的AEVs数量显著高于HC和MSA患者。结合AEVs与总α-syn和聚集α-syn的综合模型在区分PD与HC时表现出有效的诊断能力，AUC为0.915；区分PD与MSA时，AUC为0.877。结论：病理性α-syn沉积可能通过α-syn诱导的溶酶体功能障碍增加星形胶质细胞分泌EVs。外周血中含α-syn的AEVs可能成为临床诊断或鉴别诊断PD的有效生物标志物。