房颤相关基因ZFHX3的缺失导致小鼠心房颤动和扩张型心肌病

背景：ZFHX3编码一种大型转录因子，是房颤（AF）相关性第二显著的基因座，但其在心脏中的功能尚不清楚。本研究旨在鉴定ZFHX3基因座上与AF相关的致病变异，并检测Zfhx3缺失对小鼠心脏功能的影响。方法：使用CRISPR-Cas9基因组编辑、染色质免疫沉淀和荧光素酶报告基因实验，在人多能干细胞来源的心肌细胞中鉴定与AF相关的致病变异。通过超声心动图、磁共振成像、电生理研究、钙成像和RNA测序，评估心肌细胞特异性Zfhx3杂合和纯合缺失（分别为Zfhx3 Het和KO）小鼠的心脏功能。分析人类心脏单核ATAC测序数据，以确定心房心肌细胞中受ZFHX3直接调控的基因。结果：我们发现SNP rs12931021调节增强子活性，进而调控ZFHX3表达，AF风险等位基因与ZFHX3转录水平降低相关。我们观察到AF易感性的基因剂量效应，Zfhx3 KO小鼠的AF发生率、频率和负担均高于Zfhx3 Het和WT小鼠，并伴有传导速度、心房动作电位时程、钙处理的改变，以及心房扩大、血栓形成和扩张型心肌病的发生。Zfhx3缺失导致心房特异性基因和信号通路的差异表达，这些基因和通路参与心脏病理生理和AF。结论：我们的发现表明ZFHX3是16q22基因座上AF的致病基因，心脏Zfhx3缺失引起的心脏异常是由于参与AF易感性的通路在心房特异性失调所致。总之，这些数据揭示了Zfhx3在控制正常心房功能所必需的心脏基因和信号通路中的新的重要作用。