ACSS2依赖性组蛋白乙酰化改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能

背景：核内乙酰辅酶A池调控组蛋白乙酰化，该过程影响突触可塑性，并促进阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能衰退。核内乙酰辅酶A池部分来源于局部乙酸，后者通过乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）代谢。然而，AD中组蛋白乙酰化失调的潜在机制仍不清楚。方法：我们检测了AD患者和5×FAD小鼠大脑中ACSS2的表达及组蛋白乙酰化水平。通过向5×FAD小鼠背侧海马注射腺相关病毒改变ACSS2表达，并补充ACSS2底物（乙酸）后，采用莫里斯水迷宫观察认知功能变化。随后通过RNA测序、染色质免疫沉淀定量PCR及电生理学技术，研究5×FAD小鼠中ACSS2介导空间学习记忆的分子机制。结果：我们发现5×FAD小鼠海马和前额叶皮层中ACSS2表达及组蛋白乙酰化（H3K9、H4K12）水平降低。在AD患者的颞叶皮层中也观察到ACSS2水平下降。5×FAD小鼠NMDARs和AMPARs启动子区域的组蛋白乙酰化富集程度降低，基础与活动依赖性突触可塑性均受损，这些异常均可通过上调ACSS2得到改善。此外，补充乙酸能增强5×FAD小鼠的ac-H3K9和ac-H4K12水平，进而以ACSS2依赖性方式增加NMDARs和AMPARs表达，恢复突触可塑性和认知功能。结论：ACSS2是认知功能障碍的关键分子开关，靶向ACSS2或补充乙酸可能成为治疗中晚期AD的新型策略。核内乙酰辅酶A池部分来源于局部乙酸，该过程由乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）代谢。模型显示5×FAD模型小鼠和AD患者大脑中ACSS2表达下调。值得注意的是，ACSS2下调通过组蛋白乙酰化介导离子型谷氨酸受体表达减少，从而加剧AD的突触可塑性损伤。这些缺陷可通过上调ACSS2或补充乙酸（GTA为FDA批准的食品添加剂）得以修复，这可能是AD治疗的有效策略。