肝细胞癌的起源取决于代谢分区

引言：癌症起始可在慢性损伤组织中多次发生，但癌起源细胞知之甚少。肝脏慢性损伤驱动细胞死亡、再生、炎症、纤维化和肝细胞癌（HCC）。许多细胞获得致癌突变，但仅少数恶变。肝脏代谢分区指肝小叶不同区域肝细胞代谢功能的分隔。本研究探讨肝分区如何决定癌前克隆的命运、突变肝细胞的空间位置与转化倾向，以及特定起源细胞的脆弱性。原理：尚不清楚肝癌是否更常起源于特定区域，以及分区相关因素如何影响癌症风险。我们使用CreER模型在小鼠中引入区域特异性、嵌合的功能获得性Ctnnb1和功能缺失性Arid2突变，并用WNT靶基因Glul谱系追踪Ctnnb1突变肝细胞。结果：谱系追踪显示Ctnnb1/Arid2突变克隆在6-12个月内于1区保留但在3区逐渐丢失。矛盾的是，Ctnnb1/Arid2驱动的癌症更常起源于3区。我们发现3区富集的Gstm2和Gstm3是HCC起始的重要调控因子。这些酶抑制铁死亡，使3区突变肝细胞存活并形成肿瘤。Gstm2或Gstm3基因缺失损害HCC起始，依他尼酸也通过增加铁死亡阻止Ctnnb1驱动HCC起始。相反，Gstm3在1区过表达使HCC起源从3区转向1区。其他肝癌模型也起源于3区。结论：分区影响癌前细胞的克隆动力学和转化潜能。3区肝细胞因谷胱甘肽转移酶阻断铁死亡而更易发生肿瘤起始。这些发现揭示空间背景如何塑造肿瘤发展，并提示铁死亡调控是肝癌预防的潜在靶点。