PRMT5通过甲基化KEAP1并抑制铁死亡降低三阴性乳腺癌免疫治疗效果

背景 作为三阴性乳腺癌（TNBC）的一种新兴治疗策略，免疫治疗部分通过诱导铁死亡发挥作用。近期研究表明，蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）通过调节肿瘤微环境，在多种癌症的免疫治疗中发挥不同作用。然而，PRMT5在铁死亡中的作用，特别是在TNBC免疫治疗中的作用，尚不清楚。 方法 通过免疫组化（IHC）染色检测TNBC中PRMT5的表达。为探索PRMT5在铁死亡诱导剂和免疫治疗中的功能，进行了功能实验。使用一组生化检测来发现潜在机制。 结果 PRMT5在TNBC中促进铁死亡抵抗，但在非TNBC中则损害铁死亡抵抗。机制上，PRMT5选择性地甲基化KEAP1，从而下调NRF2及其下游靶标，这些靶标可分为两组：促铁死亡和抗铁死亡。我们发现细胞内亚铁水平可能是决定NRF2变化时细胞命运的关键因素。在TNBC细胞亚铁浓度较高的情况下，PRMT5抑制NRF2/HMOX1通路并减缓亚铁的输入。此外，PRMT5蛋白水平高表明TNBC对免疫治疗具有强抵抗性，PRMT5抑制剂增强了免疫治疗的治疗效果。 结论 我们的结果揭示PRMT5的激活可以调节铁代谢并驱动对铁死亡诱导剂和免疫治疗的抵抗。因此，PRMT5可用作改变TNBC免疫抵抗的靶点。