NPAS4-NuA4复合物将突触活动与DNA修复偶联

神经元活动对于适应性回路重塑至关重要，但会对有丝分裂后神经元漫长生命周期中的基因组稳定性构成固有风险。神经元是否获得了专门的基因组保护机制，使其能够在活动增强期间承受数十年潜在损伤刺激，目前尚不清楚。在这里，我们鉴定了一种活动依赖性DNA修复机制，其中一种新形式的NuA4-TIP60染色质修饰物在激活的神经元中围绕可诱导的神经元特异性转录因子NPAS4组装。我们从大脑中纯化了该复合物，并证明了其在引发活动依赖性神经元转录组和回路变化中的功能。通过表征大脑中活动诱导的DNA双链断裂的景观，我们显示NPAS4-NuA4结合到反复受损的调控元件，并招募额外的DNA修复机制来刺激其修复。被NPAS4-NuA4结合的基因调控元件部分免受年龄依赖性体细胞突变积累的影响。NPAS4-NuA4信号受损导致一系列细胞缺陷，包括活动依赖性转录反应失调、对神经元抑制的控制丧失和基因组不稳定，这些最终都导致生物体寿命缩短。此外，据报道NuA4复合物多个组分的突变会导致神经发育和自闭症谱系障碍。总之，这些发现确定了一个神经元特异性复合物，它将神经元活动直接与基因组保存偶联，其破坏可能导致发育障碍、神经退行性变和衰老。