抑制胰岛素反馈增强PI3K抑制剂的疗效

编码胰岛素激活的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的PIK3CA突变和降解PI3K产生的磷脂酰肌醇脂质的磷酸酶PTEN的功能缺失突变是人类癌症中最常见的事件之一。然而，PI3K的药理学抑制已导致可变的临床反应，提出了存在固有耐药机制的可能性。由于PIK3CA编码的酶p110α介导几乎所有对胰岛素的细胞反应，靶向抑制该酶会破坏多种组织类型的葡萄糖代谢。例如，阻断胰岛素信号传导促进肝脏糖原分解，并阻止骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖摄取，导致PI3K抑制后几小时内发生短暂的高血糖。该效应通常是短暂的，因为胰腺的代偿性胰岛素释放（即胰岛素反馈）恢复了正常的葡萄糖稳态。然而，在任何程度的胰岛素抵抗患者中，高血糖可能加重或延长，在这些情况下，需要停止治疗。我们假设PI3K抑制剂诱导的胰岛素反馈可能重新激活肿瘤中的PI3K-mTOR信号轴，从而损害其有效性。在这里，我们在几种模型肿瘤中显示，靶向抑制该通路引起的全身葡萄糖-胰岛素反馈足以激活PI3K信号，即使在PI3K抑制剂存在的情况下。我们证明这种胰岛素反馈可以通过饮食或药物方法预防，从而大大增强这些化合物的疗效/毒性比。这些发现对多种正在临床试验中的p110α抑制剂具有直接的临床意义，并提供了一种显著提高多种肿瘤类型患者治疗效果的手段。