能量与葡萄糖稳态中瘦素神经回路的遗传学鉴定

瘦素是白色脂肪组织产生的一种激素，作用于大脑以传达燃料状态、餐后抑制食欲、促进能量消耗并维持血糖稳定。瘦素或其受体（LepR）失调会导致严重肥胖和糖尿病。尽管对瘦素的深入研究已改变了肥胖和糖尿病研究，但该分子的临床应用仍然有限，部分原因在于其潜在神经回路的复杂性以及我们对其不完全的理解。表达刺鼠相关肽（AgRP）和阿黑皮素原（POMC）的下丘脑神经元被认为是第一级瘦素反应神经元。然而，用Cre-loxP系统在这些神经元中选择性删除LepR未能或仅轻微再现LepR缺陷Leprdb/db小鼠的肥胖和糖尿病，提示AgRP或POMC神经元并非直接必需。瘦素的主要神经靶点因此仍不清楚。在这里，我们在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠中进行了系统、无偏的瘦素反应神经元调查，并利用CRISPR/Cas9介导的体内LepR遗传消融。出乎意料的是，我们发现AgRP神经元而非POMC神经元整合瘦素的主要作用以调节能量平衡和葡萄糖稳态。瘦素缺乏解除对AgRP神经元的抑制，其化学遗传学抑制可逆转糖尿病性多食和高血糖。与先前研究形成鲜明对比的是，我们显示CRISPR介导的AgRP神经元中LepR删除导致严重肥胖和糖尿病，命运性地复制了Leprdb/db小鼠的表型。我们还揭示了瘦素急性和慢性抑制AgRP神经元的差异机制（即分别为GABA能神经传递的突触前增强和ATP敏感性钾通道的突触后激活）。我们的发现提供了瘦素及相关代谢紊乱的神经生物学机制框架。