负载ALK-PROTAC的阿仑膦酸矿化纳米粒通过破坏线粒体相关反馈逆转ALK+ NSCLC对PROTAC治疗的耐药和反弹效应

靶向蛋白降解技术——尤其是蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）——近来已成为癌症治疗中的有力工具。然而，肿瘤细胞是否能够对蛋白水解产生即时响应、进而导致获得性耐药和治疗效果下降，目前尚不清楚。这一关键知识空白促使我们探究其潜在机制并开发预防策略。在此，我们合成了一种靶向间变性淋巴瘤激酶重排非小细胞肺癌（ALK+ NSCLC）的PROTAC分子，称为ALK-PROTAC（AP）。我们证实了AP撤药后存在即时适应性耐药反应，其特征为ALK快速再表达和细胞增殖加速。机制上，这些适应性反应由一系列代谢重塑事件驱动，包括葡萄糖和嘌呤代谢增强，以及活性氧（ROS）和缺氧反应相关基因上调。这些过程与线粒体功能密切相关，从而在AP撤药后增加ALK+ NSCLC细胞的能量产生、上调线粒体抗凋亡蛋白并增强Yes相关蛋白1（YAP1）的转录活性。为克服这一耐药，我们利用双膦酸盐的代谢干扰特性，特别是阿仑膦酸钠（Aln），其通过抑制甲羟戊酸途径诱导线粒体功能障碍和代谢扰动。我们随后开发了包载AP的阿仑膦酸-钙配位纳米粒（Aln–AP NPs）。正如预期，Aln–AP NPs破坏了代谢谱、诱导线粒体功能障碍并消除了AP诱导的抗凋亡蛋白和YAP1上调。该干预在体外和体内均显著延迟了ALK再表达并改善了治疗效果。总体而言，这些发现支持代谢干预作为对抗PROTAC介导蛋白水解即时耐药的有效策略，解决了该领域的关键挑战，拓展了靶向蛋白降解的范围，并为优化治疗疗效提供了新方法。