卡格列净通过抑制致病性T细胞反应减轻实验性ANCA相关性血管炎

背景：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂对糖尿病和非糖尿病慢性肾脏病（CKD）患者的肾脏保护作用已在多项随机对照试验中得到证实。然而，SGLT2抑制剂对ANCA相关性血管炎（AAV）的影响及其潜在机制尚不清楚。 方法：在实验性AAV大鼠模型中评估卡格列净的治疗效果。对肾脏和淋巴结进行RNA测序。同时，在小鼠模型中进行机制研究。用小鼠髓过氧化物酶免疫髓过氧化物酶缺陷（Mpo−/−）小鼠，并给予卡格列净治疗。随后将这些供体的脾细胞过继转移至重组激活基因-1缺陷（Rag1−/−）小鼠。采用流式细胞术、酶联免疫斑点试验和人T细胞体外分化进行全面的免疫表型分析，以剖析免疫调节作用及其潜在机制。 结果：卡格列净减轻了AAV大鼠的肾损伤、肺出血和T淋巴细胞浸润。肾脏转录组分析显示适应性免疫通路受到抑制。在过继转移模型中，对供体小鼠进行卡格列净治疗导致脾脏Th1、Th17和CD8+ T细胞显著减少，同时脾细胞在再刺激后分泌IFN-γ和IL-17A的能力显著降低。转移这些调节后的脾细胞对受体小鼠产生了显著的肾脏保护作用。在体外，卡格列净抑制了AAV患者原代CD4+ T细胞向Th1和Th17谱系的分化，但不直接影响B细胞活化或抗体产生。机制上，卡格列净抑制了活化T细胞中p38和细胞外信号调节激酶丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化，并且对细胞因子产生的抑制效应可被p38丝裂原活化蛋白激酶通路的激活部分逆转。 结论：卡格列净通过抑制致病性T细胞效应反应减轻实验性AAV——这一效应在机制上与p38信号通路的抑制相关。