嘌呤代谢调控APOL1肾病的严重程度

背景：13%的非裔美国人具有高风险APOL1基因型，携带两个风险等位基因（G1/G1、G1/G2或G2/G2）。这些APOL1风险变异基因型导致肾病的机制尚不完全清楚。基因功能下游，复杂且相互连接的代谢物网络的稳态维持对正常肾功能至关重要。然而，该代谢网络可被遗传改变或环境损伤重编程，两者均可促进肾脏疾病的发生和/或进展。APOL1肾病表现出遗传和环境触发因素，但APOL1如何改变代谢稳态以及这些变化如何促进疾病进展仍不清楚。方法：通过IFN-γ腺病毒在人细菌人工染色体转基因APOL1小鼠中诱导APOL1肾病。对风险变异（G1/G1和G2/G2）和非风险变异（G0/G0）小鼠的肾小球以及表达风险或非风险变异的四环素诱导细胞系进行非靶向代谢组学。比较风险或非风险组中的代谢信号通路，并鉴定驱动这些代谢差异的转录变化。在表达APOL1风险和非风险变异的细胞和小鼠中进行代谢干预。分别通过细胞毒性测定和尿白蛋白与肌酐比值评估代谢干预对细胞和体内反应的影响。结果：在培养细胞和整个肾小球中，扰动的嘌呤代谢是高风险和低风险APOL1基因型之间最强的代谢物区分因素。APOL1 G2/G2的表达下调嘌呤生物合成的限速酶并诱导ATP耗竭。在表达APOL1 G2/G2的细胞中，补充嘌呤生物合成前体5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖苷（AICAr）可挽救嘌呤生物合成、降低细胞毒性并提升ATP。在IFN-γ处理的APOL1 G2/G2转基因小鼠中，给予AICAr可增强嘌呤生物合成、降低肾脏磷酸化AMP活化蛋白激酶并减少白蛋白尿水平。AICAr治疗可挽救由IFN-γ和toll样受体1/2激动剂联合炎症刺激诱导的G2小鼠足细胞死亡。结论：增加嘌呤生物合成可减轻APOL1肾病细胞和转基因小鼠模型中APOL1风险变异诱导的损伤。