联合抑制酪蛋白激酶II和MAPK信号通路作为转移性结直肠癌的治疗策略

背景：转移性结直肠癌（mCRC）因耐药性的出现仍是重大临床挑战，亟需新的治疗策略。蛋白质组的异常调控驱动癌症进展，解析这些改变为靶向干预提供了机会。我们旨在识别mCRC中候选的激酶依赖性，并在患者来源模型中检验一种合理的联合策略。方法：我们对10例mCRC组织、其匹配的患者来源类器官（PDO）及正常结肠黏膜进行了蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析，并结合全外显子组测序。通过激酶-底物富集分析推断激酶活性。在PDO队列和正常结肠PDO中，通过离体药物筛选、蛋白质印迹、流式细胞术和药物相互作用分析，评估了Silmitasertib介导的酪蛋白激酶II（CKII）抑制单用及与MEK抑制剂trametinib联合的效果。结果：PDO重现了匹配肿瘤的分子特征。组织和PDO均显示持续升高的CKII活性。Silmitasertib表现出异质性抗肿瘤活性，耐药性与MAPK和Akt-mTOR信号活性相关。Silmitasertib与trametinib联合对这两个耐药相关通路产生叠加性降低，而对正常结肠PDO的活力影响很小。该联合还显著降低了CKII活性、活性β-catenin的丰度及结直肠癌干细胞池。结论：磷酸化蛋白质组分析将CKII鉴定为mCRC的治疗脆弱点，并为联合silmitasertib与MEK抑制提供了依据，提供了一种候选联合策略。