在检查点抑制剂进展后，simlukafusp alfa联合pembrolizumab增强黑色素瘤特异性细胞毒性T细胞扩增及临床结局

背景：尽管检查点抑制剂（CPI）治疗取得进展，相当比例晚期黑色素瘤患者仍出现疾病进展，且针对野生型黑色素瘤相关抗原的CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在CPI治疗失败后持续存在并保持功能可诱导的能力尚不清楚。本文报告BP41054 I期试验的探索性转化分析，该试验研究肿瘤基质靶向IL-2变体simlukafusp alfa（FAP-IL2v）联合pembrolizumab在CPI经治晚期黑色素瘤患者中的效果。方法：采用定量免疫表型和包含14种抗原及多种HLA等位基因的28种黑色素瘤相关肽-HLA四聚体面板，对33例CPI经治患者亚群的外周血单个核细胞在基线（C1D1_pre）和治疗中（C2D8）进行谱型分析。通过离体肽刺激和干扰素（IFN）-γ细胞内染色进一步功能表征抗原特异性CTL。将无进展生存期（PFS）的关联作为探索性终点评估。结果：外周血评估显示治疗与循环自然杀伤细胞和CD8+ T细胞（包括效应记忆和终末分化效应亚群）增加相关。鉴定出针对11种独特肽-主要组织相容性复合体的CTL，在部分患者治疗期间检测到频率增加。这些抗原特异性CTL在肽刺激后产生IFN-γ，表明具有功能活性，但反应因肽特异性和患者而异，且未评估直接细胞毒活性。观察到不完全功能挽救的迹象，包括耗竭标志物的持续共表达。在探索性描述性分析中，治疗期间抗原特异性CTL多样性增加的患者中位PFS长于多样性降低的患者；每组三例患者，这些结局为描述性报告，未进行正式统计比较。基线黑色素瘤相关免疫未能预测临床结局。结论：这些产生假设的发现表明，黑色素瘤特异性CD8+ T细胞免疫在CPI经治患者中持续存在并保持可诱导，支持重新激活残余抗肿瘤免疫策略的原理。需要在更大队列中配对肿瘤和血液采样验证以确立临床相关性。