利用GPN-Star预测全基因组功能约束

基因组语言模型已成为直接从DNA序列学习全基因组功能约束的强大方法。然而，从自然语言处理改编而来的标准基因组语言模型通常需要大模型尺寸和计算资源，但在预测任务上仍不及经典进化模型。在此，我们介绍GPN-Star（具有物种树和对齐表示的基因组预训练网络），这是一种具有系统发育感知架构的生物学基础基因组语言模型，利用全基因组比对和物种树来明确建模进化关系。在涵盖脊椎动物、哺乳动物和灵长类进化时间尺度的比对数据上训练后，GPN-Star在人类基因组编码区和非编码区的广泛变异效应预测任务中达到最先进性能。跨时间尺度的分析显示，建模较近与较深进化具有任务依赖性优势。为展示其推进人类遗传学的潜力，我们表明GPN-Star在优先排序致病性和精细定位的全基因组关联研究变异方面大幅优于先前方法，产生复杂性状遗传力的强富集，并提高罕见变异关联检验的效力。超越人类，我们为五个模式生物——Mus musculus、Gallus gallus、Drosophila melanogaster、Caenorhabditis elegans和Arabidopsis thaliana——训练了GPN-Star，证明了该框架的稳健性和泛化性。综上所述，这些结果将GPN-Star定位为可扩展、强大且灵活的基因组解读工具，非常适合利用日益丰富的比较基因组学数据。