抗病毒体液免疫作为溶瘤腺病毒TILT-123治疗中的生物标志物和效应机制

背景：溶瘤腺病毒是免疫治疗剂，选择性在恶性细胞中复制，诱导直接溶瘤并重塑肿瘤微环境。虽然已知中和抗体(nAbs)限制病毒载体疗效，但新出现的证据表明它们也可能在改善临床结局中发挥作用。本研究探讨了接受TILT-123（igrelimogene litadenorepvec，一种编码肿瘤坏死因子和白介素-2的Ad5/3溶瘤腺病毒）治疗的患者中nAbs的动力学、组成和功能作用，及其与总生存期和缓解率的相关性。方法：使用基于细胞的功能性中和试验分析58例入组三项TILT-123 I期临床试验(NCT04695327, NCT04217473, NCT05271318)患者的多份血清样本中的抗TILT-123 nAbs。ELISA用于定量靶向TILT-123的IgM、IgA和IgG。功能性抗体信号研究包括抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)试验。血清蛋白质组学、外周血单核细胞(PBMC)分析和肿瘤免疫荧光/RNA-seq用于免疫学上解构nAb诱导。通过Kaplan-Meier分析评估生存，通过RECIST v1.1评估缓解。使用混淆矩阵评估临床获益的生物标志物。结果：跨试验分析显示抗TILT-123 nAb滴度的诱导。在治疗早期(第8-22天)达到高中和滴度的患者生存期更长(中位OS 280 vs 190天)且缓解率更高。基线抗TILT-123 IgG和IgM水平与延长的OS相关。第36天的ADCP活性与改善的生存和疾病控制相关。整合的血清、PBMC和肿瘤IF/RNA-seq分析支持体液免疫重塑和增加的免疫运输，并确定淋巴毒素-α为早期nAb诱导的全身驱动因素。治疗早期高nAb滴度成为临床获益的最强单一生物标志物，而组合分析表明纳入额外因素(如基线nAb滴度或淋巴毒素-α水平)可能增强生物标志物的适用性。结论：治疗早期高抗TILT-123 nAb滴度与改善的临床结局相关，而ADCP活性和促体液全身环境支持病毒中和之外的功能作用。这些发现确定nAbs和抗病毒体液免疫为溶瘤病毒治疗开发中的候选生物标志物和潜在效应机制。