免疫刺激性基因治疗联合化疗重塑胰腺肿瘤微环境并诱导与延长生存相关的免疫特征

背景：免疫沙漠型/免疫排斥型肿瘤仍是免疫治疗的主要挑战。本文旨在描述LOAd703（一种靶向CD40和4-1BB的新型肿瘤微环境基因工程疗法）在通常对免疫治疗无反应的晚期实体瘤患者中的机制性见解。方法：本研究评估了瑞典一项I/II期临床试验（NCT032259899）中接受LOAd703联合化疗的胰腺癌（n=29）、结直肠癌（n=5）、胆道癌（n=3）和卵巢癌（n=4）患者的血液和活检样本。结果：治疗开始前后的肿瘤转录组分析显示，诱导了已知可预测免疫治疗反应的基因特征，并富集了包括抗原提呈和T细胞活化在内的适应性免疫应答通路。在胰腺癌亚组分析中，适应性免疫应答以及CD40表达增加与更长的生存期相关，并且CD40在上调的免疫生物标志物中表现为中心节点，这与LOAd703的作用机制一致。治疗获益还与肿瘤和外周血中免疫抑制和促肿瘤因子表达的降低相关。在全身层面，治疗在血浆中产生了Th1特征，伴随效应/效应记忆T细胞增加和调节性T细胞减少。结论：这些发现支持瘤内LOAd703联合化疗在通常对免疫治疗无反应的肿瘤中驱动局部和全身免疫重塑。此外，该治疗重编程肿瘤微环境以减少促肿瘤因子和免疫抑制。