MUC1-C是人类癌细胞中MICA/B NKG2D配体和外泌体分泌的主调控因子

背景 MUC1-C蛋白在哺乳动物中进化以保护屏障组织免受稳态丧失；然而，MUC1-C与慢性炎症相关，促进肿瘤发生。癌症中MUC1-C的异常表达与肿瘤微环境中T细胞的耗竭和功能障碍有关。相比之下，MUC1-C在调节自然杀伤（NK）细胞功能中的参与尚不清楚。 方法 在癌细胞中对MUC1-C进行遗传和药理学靶向，以评估对MHC I类链相关多肽A（MICA）和MICB配体的细胞内和细胞表面表达的影响。分析了MICA/B启动子的H3K27和DNA甲基化。通过ELISA测定MICA/B的脱落。通过免疫共沉淀和直接结合研究评估MUC1-C与ERp5和RAB27A的相互作用。分离外泌体用于分泌分析。纯化的NK细胞用于检测对癌细胞靶标的杀伤作用。 结果 我们的研究表明，MUC1-C抑制激活NK组2D受体的MICA和MICB配体的表达。我们显示，炎症性MUC1-C→NF-κB通路驱动zeste homolog 2增强子介导和DNMT介导的MICA和MICB启动子区域的甲基化。通过遗传学和药理学靶向MUC1-C与GO-203抑制剂可诱导细胞内和细胞表面MICA/B表达，但不影响MICA/B的切割。机制上，MUC1-C调节ERp5硫醇氧化还原酶，该酶是MICA/B蛋白酶消化和脱落所必需的。此外，MUC1-C与RAB27A蛋白相互作用，该蛋白是外泌体形成和分泌所必需的。因此，靶向MUC1-C显著抑制了表达MICA/B的外泌体的分泌。结合这些结果，我们表明靶向MUC1-C可促进NK细胞介导的杀伤。 结论 这些发现揭示了MUC1-C赋予癌细胞逃避NK细胞识别和破坏的多效机制。