p85S6K维持突触GluA1以改善阿尔茨海默病的认知缺陷

背景：核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，具有两种主要亚型：p70S6K（70-kDa亚型）和p85S6K（85-kDa亚型）。p70S6K及其上游的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）已被证明参与学习和记忆，并参与阿尔茨海默病（AD）的病理生理过程。然而，由于p85S6K与p70S6K的高度相似性，其功能长期被忽视。p85S6K在学习和记忆中的作用仍然很大程度上未知。方法：我们分离了突触后致密区（PSD），以说明p85S6K和p70S6K的差异分布。通过免疫共沉淀揭示p85S6K与AMPA受体GluA1亚基之间的相互作用。通过特异性敲低或过表达p85S6K，结合免疫荧光、Western blot、原位邻近连接技术、形态学染色和行为学检测等多种方法，评估p85S6K在GluA1突触靶向及学习和记忆中的作用。此外，测量了AD患者和AD模型小鼠脑中p85S6K的表达水平。结果：p85S6K（而非p70S6K）富集于突触后致密区。此外，敲低p85S6K导致空间和识别记忆缺陷。并且，p85S6K可通过突触相关蛋白97和A激酶锚定蛋白79/150与AMPA受体GluA1亚基相互作用。机制研究表明，p85S6K可直接磷酸化GluA1的Ser845位点，增加突触中GluA1的数量，从而维持突触功能和树突棘密度。此外，发现AD患者和AD小鼠脑的突触体组分中p85S6K特异性减少。在转基因AD模型小鼠中过表达p85S6K改善了突触缺陷和认知障碍。结论：这些结果强烈提示p85S6K通过与GluA1相互作用在维持突触和认知功能中发挥重要作用。这些发现为合理靶向p85S6K作为AD的治疗潜力提供了见解。