抗CD73抗体激活人B细胞、增强体液免疫应答并诱导癌症患者B细胞再分布

背景：CD73广泛表达于免疫细胞，在免疫调节功能中发挥关键作用，包括细胞粘附和迁移、作为T细胞共刺激分子以及产生腺苷。CD73在B细胞上的功能尚未完全阐明。Mupadolimab是一种激活B细胞的抗人CD73抗体。我们评估了该抗体的特性及其对免疫细胞的体外和体内效应。方法：通过流式细胞术检测免疫表型变化，体外评估了Mupadolimab与CD73的结合、对CD73酶活性的抑制以及对淋巴细胞活化的影响。使用冷冻透射电镜确定表位结合。在免疫缺陷NSG-SGM3小鼠中，用SARS-CoV-2和流感病毒抗原免疫，评估了对人B细胞的体内效应。在癌症患者中完成的1期试验剂量递增部分评估了安全性和免疫效应。结果：Mupadolimab与CD73阳性B细胞上的独特表位结合，通过B细胞受体信号通路导致其活化和分化。Mupadolimab诱导B细胞表达CD69、CD83、CD86和MHC II类分子，并形态转化为浆母细胞，表达CD27、CD38和CD138。这些效应与腺苷无关。Mupadolimab与闭合构象CD73的N端结合，竞争性抑制底物结合。在人源化小鼠模型中，Mupadolimab增强了对SARS-CoV-2刺突蛋白和流感血凝素的抗原特异性抗体应答。Mupadolimab作为单药在34例晚期癌症患者的1期试验（NCT03454451）中进行了评估，显示与CD73阳性循环细胞结合，B细胞数量短暂减少，CD73阴性B细胞以记忆表型恢复。未观察到剂量限制性毒性或血清免疫球蛋白的变化。结论：Mupadolimab激活B细胞并刺激抗原特异性抗体的产生。在癌症患者中的效应提示活化的CD69阳性B细胞再分布至淋巴组织。在数名患者中观察到轻微肿瘤消退。这些结果支持进一步研究mupadolimab作为癌症免疫疗法及其作为疫苗佐剂的潜在用途。试验注册号：NCT03454451。