英国生物银行中X连锁鱼鳞病相关基因缺失携带者的医学及神经行为表型研究

背景：X连锁鱼鳞病（X-linked ichthyosis, XLI）是一种罕见的皮肤病，由类固醇硫酸酯酶（steroid sulfatase, STS）缺乏引起，通常由跨越STS的X连锁缺失导致。已有研究发现XLI病例伴随某些医学共病，但样本量小且患者年龄相对较轻限制了相关研究。STS在皮层下脑结构中高表达，患有XLI的男性及女性缺失携带者出现发育/情绪障碍及相关特征的风险似乎更高；这些发现的神经认知基础尚未得到研究。方法：利用英国生物银行（UK Biobank）资源（该资源包含从英国普通人群中招募的40-69岁参与者），我们比较了携带跨越STS的遗传缺失（0.8-2.5 Mb）的男性（n=86）和女性（n=312）（病例组）与未携带缺失的男性（n=190,577）和女性（n=227,862）对照组在多种医学/神经行为表型上的差异。结果：我们发现男性缺失携带者的心房颤动/扑动发生率升高（10.5% vs 男性对照组的2.7%，Benjamini-Hochberg校正后p=0.009）。在完成了心理健康问卷的男性缺失携带者中，相较于男性对照组，其精神困扰（p=0.003）、易怒（p<0.001）以及抑郁-焦虑特征（p<0.05）的发生率增加。虽然学业成绩未受影响，但男性和女性缺失携带者在流体智力测试（Fluid Intelligence Test）中表现出能力下降（Cohen's d≤0.05，校正后p<0.1）。对女性缺失携带者的神经解剖学分析显示，其右侧壳核和左侧伏隔核体积减小（Cohen's d≤0.26，校正后p<0.1）。结论：携带致病性缺失的成年男性XLI患者，其心律失常和自我报告的情绪问题风险明显增加；基底神经节结构的改变可能是功能改变以及XLI相关精神/行为表型的基础。这些结果为缺失携带者的遗传咨询提供了信息，并强调了多学科医疗护理的必要性。