使用小分子化合物靶向SOST可延缓乳腺癌骨转移

背景 乳腺癌骨转移可因骨质疏松而加重，与长期生存率低相关，且治疗选择有限。硬骨素（SOST）是骨形成的内源性抑制剂，是治疗骨质疏松症的一个有吸引力的靶点。然而，尚不清楚SOST是否可以作为乳腺癌骨转移的治疗靶点，以及靶向乳腺癌细胞中SOST的小分子化合物是否能抑制乳腺癌骨转移。 方法 通过免疫组织化学方法对442例乳腺癌组织中的SOST表达进行表征，并统计分析其与乳腺癌骨转移的相关性。诱导骨转移性乳腺癌SCP2细胞沉默或过表达SOST，并在体外和体内测试其骨转移行为。为了确定潜在的治疗药物，我们从一个小分子化学库中筛选了SOST与STAT3相互作用的抑制剂，并在体外和体内测试了一种抑制剂对乳腺癌生长和骨转移的抑制作用。 结果 我们发现SOST表达上调与乳腺癌骨转移和乳腺癌患者生存期较差相关。SOST沉默显著降低了SCP2细胞的骨转移能力。SOST与STAT3相互作用，增强TGF-β/KRAS信号，增加肿瘤生长和骨转移。用一种先导候选化合物S6治疗，可显著抑制乳腺癌类器官的生长和小鼠的骨转移。 结论 我们的研究结果强调了一类治疗乳腺癌骨转移的新潜在治疗药物。