SHP-2与PD-1-SHP-2信号通路调控髓系细胞分化与抗肿瘤反应

抑制性受体PD-1通过招募磷酸酶SHP-2来抑制T细胞活化。然而，T细胞特异性缺失SHP-2的小鼠并未表现出增强的抗肿瘤免疫力。本研究发现，在髓系细胞中条件性靶向SHP-2（而非T细胞）的小鼠肿瘤生长减弱。RNA测序及基因集富集分析显示，多形核髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞中存在增强分化、活化及免疫刺激分子表达的富集基因表达谱。在髓系细胞条件性靶向PD-1的小鼠（同样显示肿瘤生长减弱）中，肿瘤相关巨噬细胞的基因表达谱在髓系分化、活化及白细胞介导免疫方面呈现富集，与SHP-2缺陷型肿瘤相关巨噬细胞的富集谱重叠度超过50%。在骨髓中，GM-CSF可诱导PD-1磷酸化并促使PD-1-SHP-2复合体募集至GM-CSF受体。删除SHP-2或PD-1能增强GM-CSF介导的转录因子HOXA10和IRF8的磷酸化，这两个因子分别调控髓系分化及单核细胞-树突状细胞谱系定向。因此，SHP-2与PD-1-SHP-2信号通路抑制了髓细胞分化，形成抑制抗肿瘤免疫的髓系微环境。