PP4抑制通过STAT1激活和炎症信号增强卵巢癌对NK细胞介导的细胞毒性敏感性

背景 反复研究表明，T细胞浸润增加可预测卵巢癌患者生存期延长。然而，尽管有证据表明卵巢癌中存在活跃的免疫应答，但卵巢癌对免疫检查点阻断（ICB）治疗的反应频率远低于其他癌症类型。近期研究强调，DNA损伤反应（DDR）缺陷可驱动基因组不稳定性和肿瘤免疫原性增加，从而增强对ICB的反应。蛋白磷酸酶4（PP4）是DDR的关键调节因子；然而，其在抗肿瘤免疫中的潜在作用目前尚不清楚。结果 我们的结果表明，PP4抑制剂fostriecin与卡铂联合可增加卡铂敏感性、DNA损伤和微核形成。使用多种卵巢癌细胞系，我们表明PP4抑制或PPP4C敲低联合卡铂通过核因子κB（NF-κB）和信号转导与转录激活因子1（STAT1）激活触发炎症信号。这导致促炎细胞因子和趋化因子CCL5、CXCL10和IL-6表达增加。此外，IFNB1表达增加提示I型干扰素反应激活。来自经PP4抑制剂和卡铂联合处理的卵巢癌细胞的条件培养基显著增加了CD8 T细胞和自然杀伤（NK）细胞的迁移，超过单独卡铂处理。卵巢癌细胞中干扰素基因刺激因子（STING）的敲低显著消除了PP4抑制诱导的CD8 T细胞迁移增加。NK-92细胞与PPP4C或PPP4R3B敲低的卵巢癌细胞共培养导致NK细胞干扰素-γ的强烈诱导、脱颗粒增加以及NK细胞介导的针对卵巢癌细胞的细胞毒性增加。在同基因免疫活性小鼠卵巢癌模型中，PP4C的稳定敲低在体内导致肿瘤生长显著减少。PP4C敲低的肿瘤中NK细胞、NKT细胞和CD4+ T细胞浸润增加。与未处理的PP4C敲低肿瘤相比，添加低剂量卡铂处理导致PP4C敲低肿瘤中CD8+ T细胞浸润增加。结论 我们的工作确定了PP4抑制在促进炎症信号和增强免疫细胞效应功能中的作用。这些发现支持进一步研究PP4抑制剂以增强卵巢癌的化学免疫治疗。关键词：基因组不稳定性；免疫，先天性；炎症介质；生殖器肿瘤，女性关于本主题的已知信息 - 已证明DNA损伤反应（DDR）缺陷可促进针对多种癌症（包括卵巢癌）的免疫反应，并与免疫检查点阻断（ICB）协同作用。将DDR抑制剂与ICB联合是一种有吸引力的治疗策略。本研究新增内容 - 使用体外细胞实验和体内小鼠模型，我们确定了蛋白磷酸酶4（PP4）在增强炎症信号和免疫细胞浸润中的作用。本研究可能如何影响研究、实践或政策 - 我们的工作表明，靶向PP4与铂类治疗联合是改善卵巢癌抗肿瘤免疫反应的有前景策略。