靶向调节性T细胞中的Cdc42 GTP酶可释放抗肿瘤T细胞免疫

背景：癌症免疫治疗已成为癌症治疗的核心。然而，当前的免疫疗法仅能使少数癌症患者受益，因此需要更好地理解肿瘤免疫逃逸的机制并改进癌症免疫治疗策略。调节性T（Treg）细胞通过抑制效应T细胞功能在维持免疫耐受中发挥重要作用。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞利用Treg细胞来对抗效应T细胞介导的肿瘤抑制。因此，靶向Treg细胞可能释放效应T细胞的抗肿瘤活性。虽然系统性清除Treg细胞可导致过度的效应T细胞反应和随后的自身免疫性疾病，但受控的Treg细胞靶向可能使癌症患者受益。方法：对来自Treg细胞特异性Cdc42杂合敲除小鼠、经Cdc42抑制剂CASIN处理的C57BL/6小鼠和对照小鼠的Treg细胞，通过流式细胞术检测其稳态和稳定性。通过H&E染色和ELISA评估Treg细胞特异性Cdc42杂合敲除小鼠、CASIN处理的C57BL/6小鼠和对照小鼠的自身免疫反应。通过用MC38小鼠结肠癌细胞、KPC小鼠胰腺癌细胞或HCT116人结肠癌细胞攻击小鼠，评估Treg细胞特异性Cdc42杂合敲除小鼠、CASIN处理的C57BL/6小鼠、人源化NSGS小鼠和对照小鼠的抗肿瘤T细胞免疫。结果：Treg细胞特异性杂合缺失或用CASIN药理学靶向Cdc42不影响Treg细胞数量，但诱导Treg细胞不稳定，从而引发抗肿瘤T细胞免疫，而未检测到自身免疫反应。Cdc42靶向对免疫检查点抑制剂抗程序性细胞死亡蛋白1抗体诱导的针对小鼠和人类肿瘤的T细胞反应产生累加效应。机制上，Cdc42靶向通过碳酸酐酶I介导的pH变化诱导Treg细胞不稳定并释放抗肿瘤T细胞免疫。结论：在Treg细胞中合理靶向Cdc42在癌症免疫治疗中具有治疗前景。