足细胞组蛋白去乙酰化酶1和2调控细胞周期与衰老

意义声明：肾小球滤过屏障完整性的丧失导致蛋白尿，这通常归因于足细胞丢失。然而，受损的足细胞如何丢失仍然未知。小鼠足细胞相关Hdac1和Hdac2（Hdac1/2）的种系缺失导致蛋白尿和塌陷性肾小球病，这是由于持续的双链DNA损伤。Hdac1/2缺失诱导足细胞静止期丧失、细胞周期进入、G1期阻滞和足细胞衰老，在体内和体外均可观察到。通过衰老相关分泌表型，足细胞分泌导致其脱离的蛋白质。这些结果巩固了HDACs在细胞周期调控和衰老中的作用，为我们理解足细胞损伤后如何丢失提供了重要线索。背景：发育过程中足细胞组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的完整表达对于维持正常的肾小球滤过屏障至关重要，因为它调节DNA损伤并防止过早衰老。方法：生成种系足细胞特异性Hdac1和2（Hdac1/2）双敲除小鼠，以检查这些酶在发育过程中的重要性。结果：小鼠足细胞特异性Hdac1/2缺失导致严重蛋白尿、肾功能衰竭和塌陷性肾小球病。缺乏Hdac1/2的足细胞表现出典型的衰老特征，如衰老相关β-半乳糖苷酶活性和脂褐素聚集体。此外，DNA损伤（可能是由表观遗传改变如开放染色质构象引起）不仅导致足细胞进入细胞周期（如体内Ki67表达和FUCCI-2aR小鼠所示），而且还导致p21介导的细胞周期阻滞。通过衰老分泌相关表型，受损的足细胞分泌促炎细胞因子、生长因子和基质金属蛋白酶，导致随后的足细胞脱离和丢失，尿液中的衰老足细胞证实了这一点。结论：Hdac1/2在发育过程中起重要作用。双敲除小鼠中这些基因的缺失导致持续的DNA损伤和足细胞衰老及丢失。