足细胞组蛋白去乙酰化酶1和2对细胞周期与衰老的调控

意义陈述：肾小球滤过屏障完整性的丧失导致蛋白尿，这通常归因于足细胞丢失。然而，受损足细胞如何丢失仍不清楚。小鼠足细胞相关Hdac1和Hdac2（Hdac1/2）的种系缺失会导致持续的DNA双链损伤，进而引起蛋白尿和塌陷性肾小球病。在体内和体外均观察到，Hdac1/2缺失诱导足细胞退出静息状态、进入细胞周期、停滞于G1期，并发生足细胞衰老。通过衰老分泌相关表型，足细胞分泌促使其脱落的蛋白质。这些结果巩固了HDAC在细胞周期调控和衰老中的作用，为我们理解足细胞在损伤后如何丢失提供了重要线索。背景：足细胞组蛋白去乙酰化酶（HDAC）在发育过程中的完整表达对于维持正常肾小球滤过屏障至关重要，因其在调节DNA损伤和防止过早衰老中发挥作用。方法：构建了种系足细胞特异性Hdac1和Hdac2（Hdac1/2）双敲除小鼠，以研究这些酶在发育过程中的重要性。结果：小鼠足细胞特异性缺失Hdac1/2导致严重蛋白尿、肾衰竭和塌陷性肾小球病。缺乏Hdac1/2的足细胞表现出典型的衰老特征，如衰老相关β-半乳糖苷酶活性和脂褐素聚集。此外，可能由开放染色质构象等表观遗传改变引起的DNA损伤，不仅导致足细胞进入细胞周期（通过Ki67表达和FUCCI-2aR小鼠在体内证实），还引起p21介导的细胞周期停滞。通过衰老分泌相关表型，受损足细胞分泌促炎细胞因子、生长因子和基质金属蛋白酶，导致随后的足细胞脱落和丢失，尿液中衰老足细胞的存在证实了这一点。结论：Hdac1/2在发育过程中发挥重要作用。双敲除小鼠中这些基因的缺失导致持续的DNA损伤及足细胞衰老和丢失。