KIF1A基因变异与肌萎缩侧索硬化的关联

背景：肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种破坏性的进行性神经退行性疾病，影响中枢神经系统和脊髓中的神经元。与许多其他神经退行性疾病一样，ALS的遗传风险因素和发病机制涉及细胞骨架和神经元运输的失调。值得注意的是，感觉和运动神经元疾病，如遗传性感觉和自主神经病2型（HSAN2）和痉挛性截瘫30（SPG30），与ALS共享几个致病基因，并且具有共同的临床表型。KIF1A编码一种驱动蛋白3马达，负责运输突触前囊泡前体（SVPs）和致密核心囊泡，并已被报道为HSAN2和SPG30的致病基因。方法：在本研究中，我们分析了941例ALS患者的全外显子组测序数据，以研究KIF1A与ALS的遗传关联。结果：我们鉴定了与ALS相关的KIF1A基因中的罕见损伤变异（RDVs），并描述了携带KIF1A RDVs的ALS患者的临床特征。临床上，这些患者倾向于表现出感觉障碍。有趣的是，这些变异中的大多数位于KIF1A蛋白的C端货物结合区域。功能检查显示，位于C端区域的ALS相关KIF1A变异优先增强了含有RAB3A、VAMP2和突触素（synaptophysin）的SVPs的结合。在培养的小鼠皮层神经元中表达几种疾病相关的KIF1A突变体，导致RAB3A或VAMP2与KIF1A马达的共定位增强。结论：我们的研究强调了KIF1A马达介导的运输在ALS发病机制中的重要性，表明KIF1A是ALS寡基因遗传场景中的一个重要参与者。