DNAJB4功能缺失变异导致伴有早期呼吸衰竭的肌病

DNAJ/HSP40共伴侣蛋白是伴侣蛋白网络的重要组成部分，它们结合客户蛋白并将其招募至HSP70进行折叠。我们对患有假定遗传性肌肉疾病且无基因诊断的患者进行了外显子组测序。该研究在三个无亲缘关系的家庭中鉴定出四名携带DNAJB4未报道的纯合无义变异(c.856A>T; p.Lys286Ter)或纯合错义变异(c.74G>A; p.Arg25Gln和c.785T>C; p.Leu262Ser)的个体。受影响患者表现为轴性僵硬和早期呼吸衰竭，需要在生命的第1至第4个十年间接受呼吸机支持。大腿MRI扫描显示半腱肌和股二头肌选择性受累。肌肉活检显示肌病性改变，伴有角形纤维、蛋白包涵体和偶见的镶边空泡。DNAJB4通常定位于Z盘，在受影响患者的肌肉和成纤维细胞中缺失，支持功能缺失。功能研究证实p.Lys286Ter和p.Leu262Ser突变蛋白在细胞中迅速降解。相比之下，p.Arg25Gln突变蛋白稳定，但在酵母中未能互补DNAJB功能，未能解聚客户蛋白或保护细胞免受热休克诱导的细胞死亡，与其功能缺失一致。DNAJB4基因敲除小鼠出现肌无力和肌纤维萎缩，并伴有明显的膈肌受累和脊柱后凸。DNAJB4基因敲除的肌肉和肌管表现出肌原纤维紊乱，并积聚Z盘蛋白和伴侣蛋白。这些数据表明一种与DNAJB4相关的新型伴侣蛋白病，导致伴有早期呼吸衰竭的肌病。DNAJB4功能缺失变异可能导致DNAJB4客户蛋白积累，从而导致肌肉功能障碍和变性。