源自MIR17HG的长链非编码RNA为蛋白质相互作用和骨髓瘤生长提供必需的染色质支架

长链非编码RNA（lncRNAs）能够驱动肿瘤发生，并且对治疗干预具有敏感性。本研究采用大规模CRISPR干扰生存力筛选，探究了多发性骨髓瘤（MM）中细胞生长对lncRNA基因的依赖性，并识别出miR-17-92簇宿主基因（MIR17HG）的重要作用。我们发现，一个源自MIR17HG的lncRNA（命名为lnc-17-92）是细胞生长依赖性的主要介导因子，其作用方式不依赖于microRNA和DROSHA。Lnc-17-92为c-MYC和WDR82之间的功能相互作用提供了染色质支架，从而促进了ACACA的表达，该基因编码脂肪新生途径中的限速酶——乙酰辅酶A羧化酶1。利用临床适用的反义分子靶向MIR17HG前体RNA，能够破坏lnc-17-92的转录和功能活性，在三种临床前动物模型（包括具有临床相关性的患者来源异种移植NSG小鼠模型）中均表现出显著的体外和体内抗肿瘤效应。本研究确立了MIR17HG的一种新型致癌功能，并为临床试验转化提供了强效抑制剂。