阿司匹林通过抑制垂体腺瘤中的PTTG1介导其抗肿瘤作用

背景：DNA去甲基化和阿司匹林对垂体细胞增殖的抑制作用已被证实。目的：我们的目标是阐明阿司匹林在垂体细胞中相关效应背后的分子机制。方法：在阿司匹林处理后，研究了RC-4B/C和GH3垂体细胞系的DNA甲基化组和全转录组谱。进一步在体外测试了阿司匹林和去甲基化剂地西他滨的效果。评估了41个人类PitNET样本中的PTTG1表达，以及76个PitNET和34个对照样本的全基因组基因和蛋白质表达数据（可在Gene Expression Omnibus中获得）。结果：阿司匹林诱导了全局DNA去甲基化和随之而来的转录组变化。Tet酶及其辅因子Uhrf2的过表达被确定为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）增加的原因。除了通过功能实验验证的细胞周期、增殖和迁移效应外，阿司匹林通过p53乙酰化增加了Tp53活性，并降低了E2f1活性。在p53控制的基因中，阿司匹林通过抑制Pttg1启动子活性下调了Pttg1及其相互作用伙伴的表达。5hmC与Tet1-3和Tp53表达正相关，与Pttg1表达负相关，这被地西他滨的效果所加强。此外，在阿司匹林调节的基因和PitNET组织样本中的失调基因之间发现了高度重叠（20.15%）。结论：揭示了一个新的调控网络，其中阿司匹林调节全局去甲基化、Tp53活性和Pttg1表达，同时降低细胞增殖和迁移。5hmC作为PitNET中的一种新型组织生物标志物，也指示了阿司匹林在体外的抗肿瘤作用。我们的发现提示阿司匹林在PitNET中可能具有有益作用。