S6K1扩增通过激活c-Myc通路赋予雌激素受体阳性乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂的天然耐药性

背景：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选治疗方法。然而，预测CDK4/6抑制剂天然耐药性的生物标志物和机制在很大程度上仍然未知。我们试图阐明对CDK4/6抑制剂耐药患者的分子特征和可治疗的特征。方法：本研究共纳入36名接受哌柏西利和内分泌治疗的患者作为发现队列。对这些患者的循环肿瘤DNA进行下一代测序，以评估与哌柏西利天然耐药相关的体细胞改变。然后，在另一个独立的104名患者队列和公开数据集中验证了候选生物标志物。在亲本MCF-7和T47D细胞及其通过小干扰RNA转染和慢病毒感染获得的衍生物中验证了耐药性。通过RNA测序、染色质免疫沉淀和荧光素酶测定检查了相关机制。利用患者来源的类器官和患者来源的异种移植研究来评估合理组合的抗肿瘤活性。结果：在发现队列中，S6K1扩增（3/35，9%）被确定为CDK4/6抑制剂天然耐药的重要原因。在独立队列中，S6K1在15/104（14%）患者中过表达。在接受过哌柏西利治疗的患者中，S6K1高表达患者的无进展生存期显著低于S6K1低表达患者（风险比=3.0，P=0.0072）。对公共数据的荟萃分析显示，S6K1扩增占乳腺癌的12%。S6K1高表达的乳腺癌患者的无复发生存期显著较差（风险比=1.31，P<0.0001）。在乳腺癌细胞中，由基因扩增引起的S6K1过表达足以促进对哌柏西利的耐药性。机制上，S6K1过表达通过激活c-Myc通路，增加了G1/S期转换相关蛋白的表达水平和Rb的磷酸化。值得注意的是，这种耐药性可以通过添加mTOR抑制剂（在体外和体内阻断S6K1的上游）来消除。结论：S6K1扩增是乳腺癌对哌柏西利天然耐药的重要机制。S6K1扩增的乳腺癌可考虑CDK4/6和S6K1拮抗剂的联合治疗。