细胞外HMGB1通过损害调节性T细胞稳定性加剧1型糖尿病的自身免疫进展和复发

目的/假设：高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种进化上保守的染色体蛋白，被重新发现为一种“危险信号”（警报素），一旦释放到细胞外就会警示免疫系统。因此，它被认为有助于自身免疫性糖尿病的发病机制，但其对1型糖尿病发生和进展的确切影响以及相关的分子机制尚未完全阐明。方法：在本报告中，我们采用NOD小鼠作为模型，探讨阻断HMGB1对1型糖尿病预防、治疗和逆转的影响。为了研究其机制，我们广泛检测了HMGB1刺激后调节性T细胞（Tregs）的特征及其相关信号通路。此外，我们还研究了我们的数据与人类自身免疫性糖尿病的相关性。结果：中和HMGB1既延缓了糖尿病的发病，而且特别相关的是，在20只新发糖尿病NOD小鼠中，有13只逆转了糖尿病。一致地，阻断HMGB1可防止胰岛同种移植物在糖尿病NOD小鼠中遭受自身免疫攻击。利用携带Foxp3谱系报告基因的转基因报告小鼠，我们发现给予HMGB1会损害Treg的稳定性和功能。机制研究表明，HMGB1激活晚期糖基化终末产物受体（RAGE）和Toll样受体（TLR）4，以增强磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt-雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号传导，从而损害Treg的稳定性和功能。事实上，1型糖尿病患者血液循环中高水平的HMGB1导致Treg不稳定，提示阻断HMGB1可能在临床环境中成为治疗1型糖尿病的有效方法。结论/解释：目前的数据支持HMGB1可能成为预防1型糖尿病背景下自身免疫的发生、进展和复发的可行治疗靶点。