造血谱系定型中可变剪接的功能景观

可变剪接（AS）是一种普遍存在的转录后调控机制，极大地扩展了脊椎动物的转录组和蛋白质组多样性。尽管脊椎动物中造血作用的基因调控已被广泛研究，但脊椎动物中物种和细胞谱系特异性剪接变体的功能在很大程度上仍不清楚。在这里，我们整理了六种脊椎动物胎儿造血器官发育以及人类和小鼠造血细胞分化的转录组数据。为了在特定分化谱系和物种的蛋白质编码基因中数千个盒式外显子中鉴定功能性外显子跳跃事件，我们开发了一个机器学习模型，该模型 interrogates 19个特征，包括动态表达、蛋白质结构和进化保守性，并将它们整合到一个单一的预测评分中，命名为功能性AS评分（FAScore）。使用FAScore，我们鉴定了四个先前未表征的功能性AS事件，其中AS外显子的缺失导致红细胞生成和髓系生成缺陷。此外，我们证明TBC1D23外显子15的缺失通过增加与RANBP2/RANGAP1的结合能力，导致HDAC1的SUMO化水平升高，从而减少小鼠和斑马鱼的红细胞生成。总之，我们的研究提供了一个有价值的工具来鉴定造血谱系定型过程中的功能性外显子跳跃（ES）事件，并建立了一个可广泛应用于其他生物过程的研究范式。