γ-分泌酶抑制剂AL101对NOTCH信号通路激活的腺样囊性癌具有强效抗肿瘤活性

腺样囊性癌（ACC）是一种侵袭性唾液腺恶性肿瘤，对于复发或转移性疾病的治疗选择有限。由于化疗耐药性和缺乏靶向治疗方法，当前针对局限性疾病的治疗选择仅限于手术和放疗，但超过50%的患者仍无法预防局部复发和远处转移。约20%的ACC患者携带NOTCH激活突变，这些突变与独特的表型、侵袭性疾病和不良预后相关。鉴于NOTCH信号通路在调控肿瘤细胞行为中的作用，NOTCH抑制剂为这一ACC亚群提供了具有吸引力的潜在治疗策略。AL101（osugacestat）是一种强效γ-分泌酶抑制剂，可阻止所有四种NOTCH受体的激活。虽然这种研究性新药已在多种临床前癌症模型和晚期实体恶性肿瘤患者中显示出抗肿瘤活性，但我们是首个研究AL101在ACC中治疗获益的团队。本文通过ACC细胞系、类器官和患者来源的异种移植模型描述了AL101的抗肿瘤活性。具体而言，我们发现AL101在具有NOTCH1激活突变和NOTCH信号通路持续上调的ACC体外和体内模型中表现出强效抗肿瘤作用，这为在NOTCH驱动的复发/难治性ACC患者临床试验中评估AL101提供了有力依据。