急性髓系白血病的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学图谱

我们开发了一个深度规模的蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据库，包含来自LAML TCGA数据集的44例代表性急性髓系白血病（AML）患者和6例健康骨髓来源的对照。在确认数据质量后，我们正交验证了蛋白质组数据揭示的AML几个以前未描述的特征。我们确定了全局（即所有AML样本）以及具有复发性AML驱动突变的患者中转录后调控蛋白的例子。例如，具有IDH1/2突变的样本显示出2-氧代戊二酸依赖性组蛋白去甲基化酶KDM4A/B/C水平升高，尽管这些基因的信使RNA水平没有变化；我们在体外证实了这一发现。在具有NPMc突变的样本中，我们确定了几个核输入蛋白的转录后丰度增加，并显示它们与NPMc相互作用，但不与野生型NPM1相互作用。我们确定了在许多患者的AML原始细胞上表达（但不在健康CD34+干/祖细胞上表达）的2种细胞表面蛋白（CD180和MRC1/CD206），它们可能代表免疫治疗的新靶点，并通过流式细胞术证实了这些靶点。最后，我们在这些样本中检测到近30 000个磷酸化位点；总体上，AML样本与PTPN11、STAT3、AKT1和PRKCD中特定残基的异常磷酸化相关。FLT3-TKD样本与细胞质Src家族酪氨酸激酶FGR和HCK及其相关信号蛋白上激活型酪氨酸的磷酸化增加相关。PML-RARA启动的AML样本表现出独特的磷酸化特征，而TP53突变样本显示TP53本身丝氨酸-183的丰富磷酸化。这个公开可用的数据库将作为进一步研究AML发病机制中蛋白质失调的基础。