背根神经节中GPER与β-丙氨酸的正向相互作用揭示潜在机制：介导神经病理性疼痛中持续的神经元敏化和神经炎症反应

背景：神经病理性疼痛的发病机制及长期不愈合的原因尚不清楚。越来越多的证据表明，性别雌激素差异在疼痛敏感性中起作用，但很少有研究关注可能有助于外周疼痛传导的重要分子成分——雌激素受体。我们旨在使用慢性疼痛的 spared nerve injury (SNI) 大鼠模型，研究雌激素受体对背根神经节（DRG）和脊髓背角伤害性神经元反应的影响。方法：我们通过鞘内（i.t.）给予一类雌激素受体拮抗剂和激动剂，分别给予雄性SNI大鼠或正常大鼠，以确定主要受体。此外，我们评估了通过基因组代谢分析鉴定的基因，以确定关键代谢点，并阐明介导神经病理性疼痛中持续神经元敏化和神经炎症反应的潜在机制。使用膜片钳技术检测DRG神经元的兴奋性。使用原代培养提取小胶质细胞和DRG神经元，并使用siRNA转染沉默受体蛋白表达。使用免疫荧光、Western blotting、RT-PCR和行为测试评估主要受体及其相关信号分子的表达、细胞分布和作用。结果：DRG神经元和小胶质细胞中G蛋白偶联雌激素受体（GPER）的表达和功能增加，但雌激素受体-α（ERα）和雌激素受体-β（ERβ）在背根神经节中而非背侧脊髓中表达和功能增加，促进了SNI诱导的神经元敏化。抑制DRG中GPER表达通过同时下调iNOS、IL-1β和IL-6表达并恢复GABAα2表达，减轻了SNI诱导的疼痛行为和神经炎症。此外，GPER与β-丙氨酸之间的正向相互作用以及随后的β-丙氨酸积累增强了疼痛感觉并促进了慢性疼痛的发展。结论：DRG中GPER的激活诱导了β-丙氨酸与iNOS、IL-1β和IL-6表达之间的正相关，并抑制了GABAα2参与SNI后神经病理性疼痛的发展。阻断GPER并消除DRG神经元和小胶质细胞中的β-丙氨酸可能预防神经病理性疼痛的发展。