一种miR-125/Sirtuin-7通路驱动糖尿病血管疾病中髓系细胞的促钙化潜能

目的/假设：异位钙化是糖尿病血管疾病的典型特征，类似于加速衰老的表型。我们先前发现糖尿病个体中髓系钙化细胞增多。在此，我们研究了将动脉粥样硬化钙化与糖尿病环境中髓系细胞钙化联系起来的分子和细胞通路。方法：我们首先在一项针对87名接受择期冠状动脉造影的2型糖尿病参与者的横断面研究中，检查了冠状动脉钙化、髓系钙化细胞水平和单核细胞基因表达之间的关联。然后，我们进行了间充质干细胞和THP-1髓系细胞系的体外研究，以验证所观察到的关联的因果关系。结果：冠状动脉钙化与髓系钙化细胞水平升高2.8倍（p=0.037）以及单核细胞中成骨基因RUNX2表达升高50%相关，而Sirtuin-7（SIRT7）的表达与钙化呈负相关。在间充质干细胞的标准分化试验中，SIRT7敲低激活了成骨程序并加重了钙化，尤其是在高糖（20 mmol/l）条件下。在髓系细胞系THP-1中，SIRT7下调驱动了促钙化表型，而SIRT7过表达阻止了高糖诱导的钙化。通过Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子（STAT）通路，高糖诱导miR-125b-5p，后者靶向髓系细胞中的SIRT7，并与冠状动脉钙化直接相关。结论/解释：我们描述了一条由高糖通过JAK/STAT级联反应引发的新通路，涉及miR-125b-5p对SIRT7的调控，并驱动髓系细胞钙化。该通路与糖尿病个体的冠状动脉钙化相关，可能成为对抗糖尿病血管疾病的靶点。